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　　增長

　　研究分析發現，從2006年~2012年，宮頸癌疫苗在我國免疫接種已延期七年，若不施加篩查等其他有效干預措施，可能造成未來38萬宮頸癌新發病例，而今后每推遲一年開展HPV疫苗免疫接種，可能造成5.5萬人罹患宮頸癌，3萬人死于宮頸癌，還會使很多女性感染人乳頭瘤病毒，進而罹患相關疾病。

　　錯失

　　HPV有一百多種類型，但超七成宮頸癌與16型和18型HPV病毒感染有關，中國女性HPV16型和HPV18型的感染率為84.5%，理論上說，疫苗對其將更加有效。如果疫苗在第十個年頭還不能在中國上市，意味著整整一個年代的女性將失去免疫預防的機會。

　　滯緩

　　上市受阻主要卡在審批環節，最關鍵的在于臨床判斷疫苗有效性的終點指標上，不管外企還是國內研發企業，目前都達不到要求。創新藥物在中國上市一般需6~8年，食藥監總局藥品審批資源嚴重不足，負責藥品審評的技術人員在120人左右，而歐美則在3000人以上。加之評審費用低，許多企業重復申報現象嚴重，導致大量藥品堵在申報路上。

　　宮頸癌疫苗缺席中國7年，若不施加篩查等有效干預措施，會讓38萬女性錯失保護機會，在未來成為宮頸癌患者。

　　這是中國醫學科學院、北京協和醫學院腫瘤研究所喬友林教授及其研究團隊2013年發表在國際權威雜志《Vaccine》上的研究結果。

　　作為世界上第一個腫瘤疫苗，由默沙東研發的宮頸癌疫苗從2006年問世上市至今已有8年。但時至今日，依然沒有在中國獲批。再過兩年，世界將迎來宮頸癌疫苗上市十年，全球進入評價疫苗健康效益的“后疫苗時期”。面對國內宮頸癌高發的現狀，疫苗若再不能及時落地，恐怕會使中國整整一個年代的女性錯失被保護的機會。

　　每延遲一年，可能將使5.5萬人罹患宮頸癌

　　每年約15萬新發宮頸癌病例，近8萬婦女因此死去，這是《2013中國腫瘤登記年報》中披露的數據，也是中國女性目前面臨的現狀。“我們醫院一年診治的宮頸癌患者近一千例，幾乎相當于澳大利亞全國一年的新病例。”中山大學附屬腫瘤醫院婦科主任、宮頸癌首席專家劉繼紅介紹。

　　而根據默沙東提供的數據，截至2014年2月，其生產的宮頸癌疫苗(簡稱HPV疫苗)“佳達修”已在全球132個國家和地區接種超過1.44億劑次。這里面沒有一支是在國內接種的。

　　國內的宮頸癌患者逐年增多，患者年齡越來越年輕化，作為一名腫瘤流行病學專家，喬友林內心焦灼而不安，而多年呼吁未果，也讓他深感無奈。為了讓相關部門重視這個問題，喬友林開始帶領其博士生計算疫苗延遲接種帶來的健康后果，“經過統計分析發現，從2006年~2012年，宮頸癌疫苗在我國免疫接種已延期七年，若不施加篩查等有效干預措施，可能造成未來38萬的宮頸癌新發病例，而今后每推遲一年開展HPV疫苗免疫接種，可能造成5.5萬人罹患宮頸癌，3萬人死于宮頸癌，還會使很多女性感染人乳頭瘤病毒，進而罹患尋常疣、生殖器疣等疾病。

　　事實上，宮頸癌是目前唯一病因明確的惡性腫瘤，即由人乳頭瘤病毒感染引起的，而HPV疫苗也是世界上第一支可以預防癌癥的疫苗，能遏制七成左右的宮頸癌。2006年6月，默沙東的HPV疫苗“佳達修”通過美國FDA“優先審批”通道快速獲批上市。3年之后，葛蘭素史克公司的HPV疫苗“卉妍康”也獲批上市。從目前的接種效果來看，HPV疫苗對9~45歲的女性都有很好的預防效果，澳大利亞更是將“佳達修”推廣到9~26歲男性身上，以預防尖銳濕疣、肛門癌等。

　　喬友林指出，雖然HPV有一百多種類型，但超過七成的宮頸癌是與16型和18型HPV病毒感染有關，而中國女性HPV16型和HPV18型的感染率為84.5%，理論上說，疫苗對中國女性將更加有效。如果疫苗在第十個年頭不能在中國上市，意味著整整一個年代的女性將失去宮頸癌免疫預防的機會。而這也是喬友林最不愿意看到的結果。

　　藥品審批標準門檻攔住HPV疫苗

　　從2006年初開始，默沙東和葛蘭素史克就開始向中國國家食藥監局提交注冊申請，8年過去了，仍然未獲批準。

　　疫苗上市受阻，到底卡在哪兒？業內專家普遍認為，上市受阻主要卡在審批環節上。

　　根據我國《新生物制品審批辦法》，出于安全性和有效性考慮，進口疫苗想進入國內市場，須在國內重新開展本土臨床試驗。但事實上，根據兩款疫苗的研究記錄，2002年～2004年，默沙東即在亞洲地區進行臨床試驗，2004年～2005年，葛蘭素史克在中國臺灣地區進行臨床試驗，結果均顯示安全有效，而其他國家引進疫苗時會采納美國FDA的審批結果，只做安全性和免疫性試驗，因此能快速上市。

　　“但阻礙疫苗上市最關鍵的在于臨床判斷疫苗有效性的終點指標上。”喬友林指出。世界衛生組織在最初疫苗臨床試驗時發布指導意見，建議以宮頸上皮內2級及以上癌前病變作為臨床試驗研究終點。也就是說，在試驗中，一半人接種疫苗，一半人打安慰劑，而安慰劑組要出現足夠多的具有統計學意義的CIN2級以上癌前病變人數，才算有效，我國則沿用了這一“嚴格”標準。

　　然而，歐美國家目前都是基于是否能夠預防 HPV持續感染作為評估標準的，即間隔半年以上的時間連續兩次檢測出同一高危型的HPV。原因在于，從出現高危型人乳頭瘤病毒持續感染演變到宮頸癌，過程可達15~20 年。嚴格來講，全球第一個以宮頸癌發生率為研究終點的臨床試驗數據要到 2020年才能獲得，而15 年的等待可能意味著千千萬萬年輕女性喪失預防宮頸癌的機會。因此，2006年，美國FDA才會給予宮頸癌疫苗“優先審批”(專用于被認為具有潛力給民眾健康帶來顯著好處的產品)的特權。

　　近年來，國內學術界逐漸達成共識，建議以“持續感染”作為臨床終點指標。2013年7月《中華腫瘤雜志》刊文呼吁，國家藥物評審中心應參照當前的HPV疫苗有效性評估標準，與WHO接軌，加快HPV疫苗在中國的上市進度。但至今沒進展。

　　“美國FDA曾做的都是全球多中心幾萬人參與的試驗，而在中國，默沙東的臨床試驗為3000多人，葛蘭素史克(GSK)是6000多人，再一分為二，還要剔除已感染HPV的人。如果藥品審批部門還是遵照之前的標準，無論從樣本量還是癌變人數上，都遠遠不夠。”喬友林指出。

　　對于在中國的上市前景，記者致電默沙東，對方回應，2013年已將宮頸癌疫苗臨床實驗數據交到了國家食藥監總局審批，目前正在等待批準。

　　國產疫苗面臨同樣的困境

　　由于研發困難，目前全球的宮頸癌疫苗市場被默沙東和GSK占有。但目前發達國家“佳達修”和“卉妍康”的全程免疫(三針)售價均高于300美元，但研究表明，我國68%的婦女能承受的價格僅為500元，因此，即使宮頸癌疫苗能在中國上市，價格也會成為阻礙。

　　為了提供高效且價格更加低廉的疫苗，國內也有數家企業正在積極開發宮頸癌疫苗，其中進展最快的是廈門大學和廈門萬泰滄海生物技術有限公司聯合研發的宮頸癌疫苗。記者聯系到該項目帶頭人、廈門大學生命科學學院夏寧邵教授，他指出，目前宮頸癌疫苗的三期臨床試驗已開展兩年，目前還在繼續統計持續感染和癌前病變人數。而與國外疫苗相比，廈門大學研制的國產二價(HPV16和18型)HPV疫苗能夠誘導產生相似的保護性抗體，具有良好的安全性，但生產成本將比國外疫苗更加低廉，以保證絕大多數國人都能用得起。

　　此外，沃森生物和上海澤潤生物科技有限公司聯合研發的宮頸癌二價疫苗也已進入一期臨床試驗。北京康樂衛士開發的疫苗也即將進入臨床，據該公司網站顯示，這款三價疫苗免疫覆蓋率將達到86.7%，預期對中國人群較為突出的58型病毒感染有更好的療效。此外，其他6家生物公司都相繼加入到開發中。

　　但國產疫苗將面臨同默沙東和葛蘭素史克相同的困境，即漫長的試驗之路和難以到達的臨床終點。而且，中國外商投資企業協會藥品研制和開發行業委員會溝通部總監左玉增表示，創新藥物在中國上市一般需要6~8年左右，目前食藥監總局藥品審批資源嚴重不足，負責藥品審評的技術人員長期以來維持在120人左右，而美國和歐洲審評審批人員均在3000人以上。加之評審費用低廉，許多企業重復申報現象嚴重，導致大量藥品堵在申報路上。

　　WHO更改指標，疫苗上市或迎來轉機

　　今年4月，WHO的隸屬機構“國際癌癥研究所(IARC)”正式發布專家意見，明確表示“HPV病毒6個月及以上的持續性感染”可作為宮頸癌疫苗臨床試驗的主要研究終點。這就意味著，如果中國采納此項新標準，疫苗上市可能會提速。

　　至于國家食品藥品監督管理總局是否會否采納這一標準，夏寧邵無法預測，他指出，這取決于食藥監局綜合考慮中國情況后作出決策。而根據喬友林掌握的資料，事實上，2013年，世界衛生組織召開專家會議，已經達成可以將高危型HPV持續感染作為HPV疫苗臨床注冊試驗中評價疫苗有效性的替代終點的共識，目前共識稿正在征求各國專家的意見，將在2015年將其寫入正式文件中。因此，喬友林希望政府相關部門屆時能及時修改和調整宮頸癌疫苗的審批要求，縮短HPV疫苗上市的進程，使疫苗能在我國上市。

　　事實上，默沙東和GSK最初向我國藥監部門提交注冊申請時，如果將疫苗的適應癥從抗癌改為抗感染，即將能夠預防HPV持續感染作為評估指標，疫苗或許已經上市了。因此，業內專家建議國內研發企業以復合指標(綜合考慮持續感染人數和出現CIN2級以上癌前病變人數)提交申請，或許能夠使疫苗盡早上市。

　　此外，2013年，默沙東和葛蘭素史克公司均宣布以每劑低于5美元的價格提供HPV疫苗給全球疫苗免疫聯盟(GAVI)資助的國家。中國雖不屬于資助國家，但通過政府采購，也有望能獲得更低的價格優惠，同時國產疫苗的研發也可能會進一步沖擊進口疫苗價格，逐步讓國內的老百姓都能用上。

　　健康時報記者 文雯 徐瑤

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