修美樂跌落“藥王”寶座背后，跨國藥企如何應對“專利懸崖”？
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編輯 : 育兒知識
發布 : 05-11
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21世紀經濟報道記者韓利明 上海報道新舊世紀交替之際，雅培以69億美元收購年銷售額為25億歐元的Knoll，將Meridia（西布曲明）和甲狀腺藥物Synthroid等產品整合到自身產品矩陣中。雅培或許未曾預料到，一同收入的“D2E7”日后會雄霸全球“藥王”寶座十多年。“D2E7”更為人熟知的名字是“修美樂”，即阿達木單抗。2002年底，修美樂獲得美國FDA批準，用于治療類風濕性關節炎。上市首年即成功進入近40個國家銷售。2013年，雅培分拆其新藥和品牌藥業務成立艾伯維（AbbVie）。自此，艾伯維與修美樂實現捆綁。20年間，修美樂創造了超過2000億美元的收入，助推著艾伯維成長為全球藥企巨頭。但隨著關鍵專利到期和生物類似藥上市，修美樂在2023年交出了“藥王”桂冠，由默沙東的PD-1帕博利珠單抗（K藥）接任。想要問鼎“藥王”寶座很難，想要坐穩更難。每個暢銷新藥的背后，是強敵環伺的嚴苛環境。一旦過了新藥的專利保護期，銷售額、價格“斷崖式”下滑基本已是常態。以輝瑞的血脂調節劑阿托伐他汀鈣（立普妥）為例，在2011年核心專利過期后，2012年銷售額直接腰斬，從95.77億美元降至39.49億美元，跌幅接近59%。申萬宏源研報顯示，在2022年至2027年間，預計每年至少有130種藥物將失去其在全球主要市場的獨占權。其中的每種藥物都有可能被仿制。在美國，大量小分子藥物和生物制品專利將到期并失去市場獨占權，其中小分子藥物獨占權到期將在2024年迎來首個高峰，而生物制品主要集中在2026至2028年。“對于大型跨國藥企而言，核心專利到期也就意味著創新周期的結束。在專利期內，藥企必須收回創新成本并尋找新的業務增長點，同時為新藥研發準備資金。”有券商分析師向21世紀經濟報道記者表示，“創新研發成本高昂，通過并購、許可授權的外源創新和內部研發具有同等重要的意義。”暢銷藥物“養成記”約30年前，英國劍橋抗體技術公司(CAT)協同多家學術研究機構，找到了針對TNF-α（腫瘤壞死因子α）抗原的全人源化單抗抗體，將其命名為“D2E7”，由德國巴斯夫生物研究公司(BASF)旗下醫藥公司Knoll負責前期的大部分臨床前和臨床研發工作。將Knoll納入麾下后，雅培重點投入了“D2E7”的臨床后期開發。當時看來，這是一筆勝算不強的豪賭。1998年和1999年，FDA已批準了兩款單抗藥物上市，用于治療類風濕關節炎，分別是強生子公司Centocor開發的Remicade（英夫利昔單抗），以及由安進（Amgen）跟輝瑞（Pfize）聯合研制的Enbrel（依那西普）。其中，英夫利昔單抗的抗體來源，75%取自人類，25%取自小鼠經過基因編輯實現人源化，屬于人鼠嵌合單抗；依那西普則是通過DNA重組技術得到的TNF受體-IgG融合蛋白。兩款產品銷量一般，且有數據顯示該類藥物對應的市場規模不足20億美元。所以市場對修美樂的未來預期并不高。2002年，修美樂完成了用于治療類風濕性關節炎的3期臨床試驗。公開資料稱美林證券的分析師悲觀預期修美樂在2010年的銷售額僅為3100萬英鎊，荷蘭銀行分析師為修美樂給出的2007年銷售額預測值也只有3.9億美元。而作為首個全人源化的TNF單抗藥物，修美樂的銷售表現遠超眾多分析師的預期。2005年銷售額就達到14億美元。隨著適應癥不斷增多，修美樂在2014年被IMS評為全球最暢銷藥品，并在2021年突破200億美元的銷售大關，當時累計銷售額已超1700億美元。目前，修美樂已獲批包括類風濕關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病、幼年特發性關節炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎等在內的十多項適應癥，在全球超過96個國家或地區銷售，并因銷售強勁，連續多年位居全球最暢銷藥物榜單首位。被“圍獵”的修美樂對于原研藥企來說，專利懸崖一直是藥物生命周期中面臨的一大難題，也是各大藥企難以邁過的一道坎。修美樂也無法幸免。為了守護修美樂的“藥王”地位，艾伯維做出了一系列努力，從化合物、制劑、制備工藝、適應癥等多個方面，為修美樂提交了超200項專利。修美樂在美國的專利原計劃于2016年到期，為將生物類似藥的上市時間往后延遲，艾伯維通過談判、訴訟等方式，先后與安進、默沙東、山德士等公司達成和解，將修美樂生物類似藥進入美國延期至2023年。2023年開年，修美樂就在美國市場迎來了第一個生物類似藥，即安進的Amjevita。根據相關報道，修美樂在美國的定價每月約為6922美元，安進提供兩種不同的價格方案，一種比修美樂的標價低55%，另一種為折扣5%。2023年，安進Amjevita實現6.26億美元的銷售收入。此外，勃林格殷格翰、山德士、歐加隆、輝瑞、邁蘭、Coherus、費森尤斯卡比等相繼推出修美樂生物類似藥。在生物類似藥的涌入下，修美樂最終在連續11年問鼎“藥王”后，跌落神壇。2023年，修美樂銷售收入144.04億美元，下滑32.2%。分地區來看，營收的下滑主要來自美國市場，下降了34.7%至121.6億美元；國際市場也持續下降14.3%至22.44億美元。市場對修美樂的“圍剿”仍在繼續。2024年1月，美國PBM（藥品福利管理）巨頭CVS宣布，4月1日起將藥王修美樂從部分藥品優先目錄中剔除，但到年底前仍將保留修美樂在部分藥品目錄中。取而代之的，是多款修美樂的生物類似藥。事實上，修美樂在中國市場的專利更早之前已到期。2019年12月，百奧泰的格樂立（阿達木單抗注射液）率先在國內獲批上市。隨后，復宏漢霖、信達生物、神州細胞、君實生物等多家生物類似藥上市。弗若斯特沙利文報告顯示，中國阿達木單抗生物類似藥市場在2023年增至47億元，2030年將達到115億元。而阿達木單抗也為國內藥企帶來了較為亮眼的收益。其中，百奧泰在2021年實現扭虧，業績上漲的主要原因之一是格樂立銷售額增長。2023年，百奧泰在年報中表示格樂立銷售額較上年同期穩步提升。尋找“繼任者”生物類似藥是指在質量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。“生物制劑結構復雜，生產過程更需精準控制，對制劑穩定性控制要求更高，很多重磅原研藥被取代的難度是比較高的。”上述券商分析師表示。即使2023年已有多家仿制藥推出各種生物類似藥，但生物類似藥對修美樂市場份額的侵蝕速度并沒有想象中快。根據三星Bioepis生物類似藥的報告數據，自2023年7月多款生物類似藥推出以來，修美樂的市場份額下降2%。但隨著原研生物藥專利到期及生物技術的不斷發展，以原研生物藥為基礎開發的生物類似藥進入發展快車道，跨國原研藥企不得不重視懸在頭上的達摩克利斯之劍。以新登頂“藥王”寶座的K藥為例，其在2023年實現營收250.11億美元，同比增長19%。榮耀背后，K藥的關鍵專利將在2028年到期，生物類似藥來勢洶洶。今年3月15日，安進注冊了K藥生物類似藥的三期臨床試驗；去年12月，山德士登記了一項K藥生物類似藥與K藥的頭對頭臨床試驗。此外，百奧泰、齊魯制藥等國內企業也步步緊逼。而作為公認的自免巨頭，早在修美樂的生命周期進入“下行階段”之前，艾伯維已積極布局重磅產品接力。2016年，艾伯維以5.95億美元首付款從勃林格殷格翰手中獲得Skyrizi（利生奇珠單抗）的全球商業化權利；隨后自研的JAK1抑制劑Rinvoq（烏帕替尼）于2019年8月獲批上市。Skyrizi和Rinvoq的強勢表現，在一定程度上也降低了修美樂規模縮窄帶來的影響。2023年，利生奇珠單抗實現銷售額77.63億美元，烏帕替尼為39.69億美元，均達到超過50%的增速，合計拿下了超117億美元的收入。2023年以來，艾伯維也在積極調整布局，以期押注下一個增長點。2023年11月，艾伯維以101億美元將ImmunoGen收入麾下，獲得了其核心資產索米妥昔單抗。補充管線的同時，艾伯維也在剔除一些研發項目，包括加科思的SHP2抑制劑JAB-3068和JAB-3312、天境生物的CD47單抗來佐利單抗等。不可回避的創新據IQVIA報告，2023年全球藥品支出約1.6萬億美元，2019年至2023年復合增速為6%。2024年至2028年預計將以6.6%的增長率增長，預計到2028年全球藥品支出將達到約2.2萬億美元，驅動支出上漲的因素包括藥品使用量增加、新產品上市、專利到期、生物類似藥使用增加。尤其是新興市場為提升藥物可及性，不斷增加對仿制藥的需求。IQVIA數據顯示，2022年按藥物支出金額算，新興市場仿制藥占比達46%，而原研品牌藥僅占28%。與之相反，發達市場主要由原研藥驅動，2022年支出金額原研藥占72%，仿制藥只占19%。盡管投入成本巨大，但對于藥企而言，一款藥品研發成功，意味著給企業帶來豐厚的回報，原研創新藥物對藥企發展的重要性不言而喻。而追逐first-in-class的創新需要與極大的不確定性博弈。為更靈活地進行創新研發，不少藥企雙輪驅動，通過并購、許可授權的外源創新和內部研發進行創新。有數據顯示，全球創新藥收入大約有三分之一來自企業的“內部研發”，另外三分之二來自于并購與合作（包括授權許可）。“不管是自主研發還是License in，最重要的是判斷這個領域有沒有巨大的未被滿足的需求，尤其是有沒有迫切的需求。其次，需要分析未來3至5年有多少同類型產品上市。最有判斷產品研發后的市場定價和支付能力的情況。”有藥企高管向21世紀經濟報道記者表示。跨國藥企即將面臨大規模的專利懸崖，急需在專利保護期內尋找新的業務增長點，拓寬“護城河”。在自主研發之外，License in通過并購快速獲得產品線補足短板，容易實現彎道超車，不少跨國藥企在全球范圍內開啟“掃貨”模式。“從2023年最后兩個月我國出現的大額管線授權交易也可以看到，買方基本都是跨國大藥企。這些大藥企很多重磅產品的專利可能在之后幾年內到期，需要尋找新的業務增長點；同時他們發現在當下行情中，很多資產是很便宜的。”有一級市場投資人向21世紀經濟報道記者分析。“對于國內的創新藥企來說，只要具備足夠特色的差異化布局，受到跨國大藥企‘青睞’，幾億美元什么超十億美元買進創新藥企的研發管線，足以讓其活到下一個周期，甚至是推動藥企產品上市盈利，產生良性循環。”上述投資人補充道。隨著全球藥物研發市場競爭加劇，且看MNC會在2024年交出怎樣的答卷。
